Главный герой Дюк Нукем сражается с инопланетными пришельцами, на этот раз работая на правительство, путешествуя по всему земному шару, уничтожая многочисленных инопланетных пришельцев, действуя в Египте, в Австралии и даже в так называемой зоне 51. Как обычно у него великолепный арсенал оружия, начиная от пистолета, ружья, ракетных гранат, штурмового карабина до более интересного оружия: уменьшающий луч, замораживающий луч и специальные бомбы.