Игра начинается с того, как Питер Паркер в роли Человека-паука летает на паутине по Нью-Йорку. Его бывший лучший друг Гарри Осборн не разговаривает с ним, а в редакции Daily Bugle появляется новый репортер-конкурент — Эдди Брок. Тем временем, бежавший из тюрьмы Флинт Марко попадает в лабораторию и превращается в песчаного человека, а метеорит с симбиотом внутри падает на Землю.

Человек-паук берет Мэри-Джейн Уотсон, свою подругу, на короткую прогулку по городу, после чего заходит разговор о Гарри. Пока Мэри-Джейн утешает Питера во время разговора, симбиот цепляется к его ногам. Тем временем, Гарри Осборн, в прошлом — лучший друг Питера, превращает себя в нового Зелёного гоблина, желая отомстить за смерть отца.