Спустя два года после того, как командор Шепард отразил вторжение Пожинателей, у человечества появился новый враг, методично истребляющий колонии людей на окраинах исследованного космоса. Чтобы противостоять надвигающейся угрозе, легендарному Спектру придется сотрудничать с могущественной и безжалостной организацией «Цербер», цель которой — любой ценой спасти человечество от уничтожения.  

Для выполнения чрезвычайно ответственной и опасной миссии Шепарду предстоит собрать отряд опытных и сильных бойцов и принять командование самым мощным космическим кораблем в Галактике. Однако многие считают, что даже с такими ресурсами операция обречена на провал. Шепард должен доказать скептикам, что они ошибаются.