Главный герой Варио сражается с врагами, осваивает новые способности и путешествует по более, чем 40 уровням в этой очень увлекательной игре, тем более, что теперь Варио вполне даже уязвим, и ему нужно позаботиться о своём здоровье для того, чтобы не погибнуть. Нужно собирать иконки в форме сердец, чтобы восстанавливать здоровье; отыскивать сокровища, что, подчас, нелегко сделать. Варио может приобретать различные новые предметы, которые будут полезны в путешествии. В некоторых ситуациях Варио должен стать или очень тяжёлым, буквально раздувшимся, или лёгким и тоненьким, выполнять также и другие довольно странные трансформации, чтобы проникнуть недоступные зоны и собрать все возможные сокровища.